CDF15 细胞因子有望成为 2 型糖尿病的治疗靶点

CDF15 细胞因子有望成为 2 型糖尿病的治疗靶点

研究人员对生长分化因子 15 (GDF15)(一种在生理应激条件下表达的蛋白质)及其对 2 型糖尿病治疗的潜在影响进行了回顾性研究。

它由巴塞罗那大学药学与食品科学学院和生物医学研究所 (IBUB) 的 Manuel Vázquez-Carrera 教授领导。

该研究发表在《内分泌和代谢趋势》杂志上,收集了关于这种细胞因子功能的最新研究,将其巩固为针对这种疾病的潜在治疗靶点。

“这篇综述收集了 GDF15 在 2 型糖尿病背景下代谢作用的最新研究成果,这是我们迄今为止所知道的一个重要转折。 动物模型的研究结果特别令人鼓舞,它们表明基于 GDF15 的疗法有望用于治疗这种疾病,尽管我们需要对人类进行更多的临床研究来证实这一点,”研究所研究员 Manuel Vázquez-Carrera 说Sant Joan de Déu (IRSJD) 和糖尿病及相关代谢疾病生物医学研究网络中心 (CIBERDEM)。

对新陈代谢的有益影响

2型糖尿病是一种复杂的代谢疾病,其主要特征是由于身体无法产生胰岛素或以错误的方式使用胰岛素,导致血液中葡萄糖含量过多。 在细胞内细胞器压力的情况下,例如由这种疾病和其他疾病引起的压力,细胞会分泌对压力敏感的细胞因子,例如 GDF15,它会激活机制来抵抗炎症或胰岛素抵抗等过程。

最近的研究表明,这些对新陈代谢的有益作用是通过激活大脑中的 GFRAL 受体产生的。 一旦它被激活,摄入量就会减少,结果会减轻体重,这将减少肥胖并改善相关疾病,如 2 型糖尿病。

然而,本综述中收集的新证据表明,GDF15 可能具有由有助于改善代谢疾病的其他外周受体介导的作用。

“迄今为止,人们认为 GDF15 效应仅由这种 GFRAL 中枢受体介导,其表达仅限于后区神经元和孤束核,即参与控制饥饿的大脑区域和体重调节,”Vázquez-Carrera 说。

“现在,已经表明 GDF15 具有有益作用,例如增加产热、脂质分解代谢和线粒体氧化磷酸化,无论食物摄入量如何变化,这表明 GDF15 也可以通过 GFRAL 以外的受体发挥作用并且独立于饥饿的减少。”

据研究人员称,发现负责 GDF15 代谢作用的潜在外周受体有助于更好地了解这种应激细胞因子的工作原理并促进其药理调节。

替代途径

Vázquez-Carrera 说他的团队在 GDF15 的运作方面取得了重要进展。 在之前的一项研究中,他们发现这种细胞因子激活 AMPK 激酶,该激酶调节许多与细胞能量代谢相关的过程,例如增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化、增加线粒体氧化能力和提高胰岛素敏感性. 这种激活独立于大脑 GFRAL 受体发生,显示了由 GDF15 调节的能量代谢的另一种方式。

“这种激酶是新陈代谢的关键调节剂,是治疗 2 型糖尿病的基本治疗靶点,因为这种疾病的首选药物二甲双胍可激活 AMPK。 这些结果似乎表明 GDF15 的部分抗糖尿病作用可能是由 AMPK 的激活介导的,”他补充说。

新的治疗挑战

GDF15 作为食欲抑制剂和能量代谢调节剂的功能为通过药理学施用 GDF15 治疗 2 型糖尿病打开了大门。

然而,研究人员警告说,GDF15 的药代动力学和理化特性对其作为药物的开发提出了一些挑战,例如皮下给药时的平均寿命短或一些副作用。

这些障碍导致了 GDF15 类似物的开发,即结构相似的化合物,旨在提高 GDF15 治疗糖尿病的功效和药代动力学。

研究人员表示,其中一些 GDF15 类似物已经进入临床试验。

最近发现 MT1-MMP 的作用产生了另一种潜在的治疗策略,MT1-MMP 是一种能够在肥胖情况下抑制 GDF15 对食欲的影响的蛋白质。

研究人员表示,这一发现为设计 MT1-MMP 抑制剂以增强 GDF15-GFRAL 通路及其降低食欲的作用打开了大门。 因此,未来将采取的步骤将旨在确定 GDF15 或该细胞因子的可能类似物或诱导剂的有效性和安全性。

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